Hrad Castello di Giulio II se nachází v bývalé středověké osadě části Ostie – Borgo, kterou nechal v 9. století postavit papež Řehoř IV. na ochranu obyvatel před nájezdy saracénů a nazval ji Gregoriopolis. Osada byla chráněna obrannou zdí a příkopem a stala se důležitou součástí při kontrole a vybírání cla na řece Tibeře. V letech 1423 – 1424 byla papežem Martinem V. k opevnění přistavěna věž s vodním příkopem, která sloužila jako bašta. O další rozvoj osady se zasloužil kardinál William Estouteville, biskup Ostie v letech 1461 – 1483, který nechal opravit zdi a zlepšit i životní podmínky obyvatel, kterým neustále hrozila epidemie malárie, a také nechal postavit několik řadových domů.
Hrad Castello di Giulio II byl zde postaven v letech 1483 – 1487 na vlastní náklady kardinála Giuliano della Rovere (biskup Ostie a pozdější papež Julius II.). Hrad se skládal ze tří věží, z nichž hlavní věž byla původní, postavená papežem Martin V. Obytné části hradu (papežské pokoje) byly vytvořeny až během papežského pontifikátu Julia II. (1503 – 1513). Z této doby pochází také monumentální schodiště, které propojuje tři patra budovy a je zdobeno freskami školy Baldessare Peruzzi.
Na konci války mezi Francií a Španělském v roce 1556 byla pevnost v obležení Španělů a byla poškozena její konstrukce. Následující rok změnila řeka Tibera svůj tok, který se dochoval dodnes, a hrad přestal sloužit k výběru cla.
V 18. století byl hrad využíván jako sklad a v 19. století sloužil jako věznice pro vězně, kteří pracovali na vykopávkách v Ostii. V roce 2003 zde pak bylo otevřeno nové muzeum, které se nachází v papežských pokojích a ve věži. V muzeu je vystavena nejvýznamnější část sbírky pozdní středověké a renesanční keramiky, která byla nalezena při vykopávkách v oblasti hradu a vesnice.